1010085-13-8
中文名称
MK-5108 (VX-689)
英文名称
MK-5108 (VX-689)
CAS
1010085-13-8
分子式
C22H21ClFN3O3S
分子量
461.94
MOL 文件
1010085-13-8.mol
更新日期
2024/04/25 08:55:43
1010085-13-8 结构式
基本信息
中文别名
化合物MK-5108MK-5108游离态
AURORA-A激酶抑制剂(MK-5108)
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-[[6-(2-噻唑基氨基)-2-吡啶基]甲基]环己烷甲酸
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-[[6-((1,3-噻唑-2-基氨基)-2-吡啶基]甲基]环己烷-1-甲酸
英文别名
MK-5108VX-689
CS-545
MK-5198
MK-5108(VX-689)
MK-5108 (VX-689) USP/EP/BP
MK 5108
VX-689
VX 689
MK5108
VX689
trans-4-(3-Chloro-2-fluorophenoxy)-1-[[6-(2-thiazolylamino)-2-pyridinyl]methyl]cyclohexanecarboxylic acid
(1r,4r)-4-(3-chloro-2-fluorophenoxy)-1-((6-(thiazol-2-ylaMino)pyridin-2-yl)Methyl)cyclohexanecarboxylic acid
Cyclohexanecarboxylic acid, 4-(3-chloro-2-fluorophenoxy)-1-[[6-(2-thiazolylamino)-2-pyridinyl]methyl]-, trans-
所属类别
生物化工：Aurora Kinase 抑制剂物理化学性质
沸点637.6±65.0 °C(Predicted)
密度1.429
储存条件under inert gas (nitrogen or Argon) at 2–8 °C
溶解度≥23.1 mg/mL in DMSO; insoluble in EtOH; insoluble in H2O
酸度系数(pKa)4.41±0.44(Predicted)
形态固体
常见问题列表
生物活性
MK-5108 (VX-689)是一种高选择性的Aurora A抑制剂，IC50为0.064 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B/C选择性高220和190倍，抑制TrkA，选择性低100倍。Phase 1。体外研究
MK-5108 抑制Aurora-A 活性，是ATP竞争性抑制剂。与其他蛋白激酶相比，MK-5108 高度选择性作用于Aurora-A。MK-5108只有抑制一种激酶(TrkA)时，选择性<100倍。MK-5108抑制Aurora-A时选择性比MLN8054高。与诱导产生pHH3阳性细胞相一致，MK-5108 诱导细胞在G2-M 期累积。MK-5108抑制肿瘤细胞增殖，包括HCC1143, AU565, MCF-7, HCC1806和 CAL85-1，IC50分别为0.42 μM, 0.45 μM, 0.52 μM, 0.56μM 和0.74 μM。 MK-5108作用于LEIO285, LEIO505和SK-LSM1细胞，降低细胞活性，这种作用存在剂量依赖性，IC50约为100 nM。MK-5108处理48和72小时后，提高细胞在G2/M 期的比例。与DMSO处理的对照组相比，在相同时间点 MK-5108 显著提高Caspase 3/7活性。MK-5108作用于LEIO505细胞24小时而不是48或72小时，使细胞在G2/M期积累。MK-5108 使ULMS 细胞系停在M期,MK-5108降低Gemcitabine作用于LEIO285细胞的IC50值，但是提高Gemcitabine 作用于LEIO505和SK-LMS1细胞的IC50值。体内研究
MK-5108 按16 mg/kg 和 32 mg/kg剂量处理，诱导产生pHH3阳性细胞。MK-5108 按8 mg/kg 和16 mg/剂量处理血浆浓度为1.7 μM 和4.4 μM。MK-5108 处理肿瘤和皮肤组织，2小时后诱导pHH3 产生，到4小时达到最高量。MK-5108 按15 mg/kg和 30 mg/kg剂量处理 显著抑制肿瘤生长，实验组平均肿瘤体积改变与对照组体积改变之比百分数 (%T/C) 处理第11天分别为10% 和−6%, 处理18天 分别为17% 和5% 。MK-5108 按以上两种剂量处理，耐药性都良好，实验动物体重降低都很小。MK-5108断断续续处理携带SW48肿瘤的裸鼠，具有显著的抗癌活性, MK-5108 按15 mg/kg和 45 mg/kg 剂量处理抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，处理第10天%T/C分别为35% 和7%, 处理第27天，%T/C分别为58% 和32%。生物活性
MK-5108 (VX-689)是一种高选择性的Aurora A抑制剂，无细胞试验中IC50为0.064 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B/C选择性高220和190倍，作用于TrkA的选择性低100倍。MK-5108 (VX-689) 可诱导自噬。Phase 1。靶点
| Target | Value |
|
Aurora A
(Cell-free assay) | 0.064 nM |
体外研究
MK-5108 抑制Aurora-A 活性，是ATP竞争性抑制剂。与其他蛋白激酶相比，MK-5108 高度选择性作用于Aurora-A。MK-5108只有抑制一种激酶(TrkA)时，选择性<100倍。MK-5108抑制Aurora-A时选择性比MLN8054高。与诱导产生pHH3阳性细胞相一致，MK-5108 诱导细胞在G2-M 期累积。MK-5108抑制肿瘤细胞增殖，包括HCC1143, AU565, MCF-7, HCC1806和 CAL85-1，IC50分别为0.42 μM, 0.45 μM, 0.52 μM, 0.56μM 和0.74 μM。 MK-5108作用于LEIO285, LEIO505和SK-LSM1细胞，降低细胞活性，这种作用存在剂量依赖性，IC50约为100 nM。MK-5108处理48和72小时后，提高细胞在G2/M 期的比例。与DMSO处理的对照组相比，在相同时间点 MK-5108 显著提高Caspase 3/7活性。MK-5108作用于LEIO505细胞24小时而不是48或72小时，使细胞在G2/M期积累。MK-5108 使ULMS 细胞系停在M期,MK-5108降低Gemcitabine作用于LEIO285细胞的IC50值，但是提高Gemcitabine 作用于LEIO505和SK-LMS1细胞的IC50值。
体内研究
MK-5108 按16 mg/kg 和 32 mg/kg剂量处理，诱导产生pHH3阳性细胞。MK-5108 按8 mg/kg 和16 mg/剂量处理血浆浓度为1.7 μM 和4.4 μM。MK-5108 处理肿瘤和皮肤组织，2小时后诱导pHH3 产生，到4小时达到最高量。MK-5108 按15 mg/kg和 30 mg/kg剂量处理 显著抑制肿瘤生长，实验组平均肿瘤体积改变与对照组体积改变之比百分数 (%T/C) 处理第11天分别为10% 和−6%, 处理18天 分别为17% 和5% 。MK-5108 按以上两种剂量处理，耐药性都良好，实验动物体重降低都很小。MK-5108断断续续处理携带SW48肿瘤的裸鼠，具有显著的抗癌活性, MK-5108 按15 mg/kg和 45 mg/kg 剂量处理抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，处理第10天%T/C分别为35% 和7%, 处理第27天，%T/C分别为58% 和32%。