1454846-35-5
基本信息
洛拉替尼
劳拉替尼
劳拉替尼3922
3922劳拉替尼
劳拉替尼/洛拉替尼
劳拉替尼 劳拉替尼
PF3922/劳拉替尼
化合物LORLATINIB
劳拉替尼(PF0643922)
CS-1727
Loratinib
EOS-60936
Lorbrena.
PF0643922
PF6463922
PF 6463922
PF-6463922
Lauratinib
物理化学性质
常见问题列表
劳拉替尼是一种ALK抑制剂。ALK 是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年,ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤(large-celllymphoma,ALCL)中被发现。ALK 基因位于人类染色体2p23,编码1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成200~220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 在各个物种中均高度保守,在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。ALK 可激活多个细胞内信号通路,包括磷脂酶Cγ,JAK 激酶、信号转导和转录激活因子(signaltransducer and activator of transcription-3,STAT3)、磷脂酰肌醇-3- 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等,参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。
2017年4月27日辉瑞宣布,FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号,用于二线治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
辉瑞全球产品开发部,医学博士梅斯罗斯伯格说道:“这项研究证实了Lorlatinib对于治疗ALK阳性且治疗后进展的非小细胞癌NSCLC患者存在非凡潜力,为癌症患者提供了一个重要的治疗选择。辉瑞对于Lorlatinib的快速研发也体现其致力于靶向治疗,极大地满足患者的需求。我们期待与FDA加速审批这种疗法。”
FDA此次的认定是基于lorlatinib的I/II期研究数据。
劳拉替尼,Lorlatinib (PF-6463922)是一个强效的,双重 ALK/ROS1 的抑制剂,对ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分别为<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。PF-06463922 可诱导凋亡。
Target | Value |
ROS1
(Cell-free assay) | <0.02 nM(Ki) |
ALK
(Cell-free assay) | <0.07 nM(Ki) |
ALK (L1196M)
(Cell-free assay) | 0.07 nM(Ki) |
LTK (TYK1)
(Cell-free assay) | 2.7 nM |
FER
(Cell-free assay) | 3.3 nM |
PF-06463922对ALK和大量ALK临床突变型表现出显著的细胞活性,IC50范围为0.2 nM-77 nM。在含有SLC34A2-ROS1 融合物的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中,PF-06463922显著抑制细胞增殖,并诱导细胞凋亡。 在含有非突变型ALK或突变型ALK融合物的NSCLC 细胞中,PF-06463922也表现出有效的生长抑制活性,并诱导细胞凋亡。