格拉司琼性质、用途与生产工艺
白色至微黄白色的结晶性粉末，无臭，易溶于水，难溶于甲醇，极难溶于乙醇，在乙醚中几乎不溶。熔点：290～292℃。
格拉司琼是一种止吐药，由葛兰素史克公司的前身英国史克必成医药公司在90年代初推出，用于防治化疗和放疗引起的恶心与呕吐，止吐效力是昂丹司琼的6～11倍 。作用机制是通过对上端小肠腹部向心神经纤维和孤束核或呕吐化学感受区的5-HT3受体的阻断作用，从而达到抑制抗肿瘤药物和放疗引起的恶心和呕吐的效果。
图1为格拉司琼的结构式
化疗是癌症治疗的重要手段之一, 其效果肯定, 但不良反应也较多, 其中呕吐是其最严重的不良反应之一。止吐治疗的目的是预防或减少与化疗有关的恶心、呕吐的频率和强度。早期用于临床的止吐药物有严重的神经中枢抑制或锥体外系不良反应。因此80年代以来相继开发了多种高选择性的5-HT3受体阻断剂, 并逐渐发展成为治疗化疗引起的恶心呕吐反应的主流药物。目前止吐药按作用机制可以分为多巴胺阻断剂、呕吐中枢抑制剂、抗组胺药、皮质类固醇、5-HT3受体阻断剂、NK-1受体阻断剂等。
5-HT3受体阻断剂
自第一代高选择性5-HT3受体阻断剂昂丹司琼(ondansetron, Zofran) 问世以来, 相继开发出一系列疗效确切、不良反应少的5-HT3受体阻断剂的衍生物并投入临床, 如格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼等。
作用机制：化疗药物诱发恶心呕吐的机制非常复杂, 其发生机制主要包括以下方面: 大多数细胞毒药物均可刺激胃肠道黏膜, 引起黏膜损伤, 导致黏膜尤其是从胃到回肠黏膜上的嗜铬细胞释放5-HT, 与5-HT3 受体结合产生神经冲动并传入呕吐中枢导致呕吐；化疗药物及其代谢产物刺激、兴奋呕吐中枢而产生呕吐；由于呕吐中枢不被血脑屏障保护, 血液内的多种有毒物质可以作用于这里, 再将信号传到呕吐中枢而导致呕吐; 呕吐中枢对多种刺激发生反应, 这些刺激通过一系列的受体( 多巴胺受体、组胺受体、毒蕈碱受体、5-HT3 受体) 起作用。大多数的镇吐药物主要也是作用于一个或多个受体发挥作用。
5-HT是人体内重要的中枢递质, 其受体分为5-HT1,5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 等4种类型及若干亚型。5-HT3受体阻断剂可能通过作用于迷走神经上的5-HT3受体,抑制迷走神经传入纤维的兴奋, 并通过作用于AP和NTS上的5-HT3受体, 抑制两者的兴奋, 阻断向呕吐中枢的传入冲动, 抑制呕吐。
NK-1受体阻断剂
作用机制：P物质及其受体是研究化疗引起的恶心呕吐治疗药物的新靶点。P物质为含11个氨基酸的多肽, 与神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)共同属于速激肽(tachykinin)家族,该家族受体有3种亚型( 即NK-1受体、NK-2受体、NK-3受体)。P物质主要存在于中枢神经系统和胃肠道,与NK-1受体结合力最强。有试验证明静脉注射P物质可引起呕吐,而应用选择性NK-1受体阻断剂可阻断细胞毒化疗药物所致的呕吐。
阿瑞吡坦(aprepitant)：阿瑞吡坦常与其他止吐药联用, 只能用于防止抗癌药引起的恶心呕吐, 而对已有恶心、呕吐症状无效。临床研究发现, NK-1受体阻断剂阿瑞吡坦和5-HT3 受体阻断剂与地塞米松联合应用, 使急性呕吐控制率增加20%, 使延迟性呕吐控制率增加30%～40%, 在以后的疗程中阿瑞吡坦没有出现耐药性。
阿瑞吡坦Ⅲ期临床试验表明, 以高剂量的顺铂为基础的化疗, 口服阿瑞吡坦(第1天125mg,第2～3天80mg)加恩丹司琼和地塞米松对急性和延迟性呕吐疗效优于恩丹司琼和地塞米松, 且耐受性好。
Casopitant：由葛兰素史克公司开发的NK-1受体阻断剂casopitant( GW679769) 用于恶心和呕吐适应证的最新临床数据显示, casopitant 的疗效优于昂丹司琼, 与昂丹司琼合用, 则疗效跟阿瑞吡坦相当。在美国共有1200名病人参加的2项剂量范围Ⅱ期临床试验表明, casopitant 可有效用于中度和重度致吐性化疗。在中度致吐性化疗试验中, 使用150mg casopitant 并加用地塞米松和昂丹司琼的病人85%产生完全疗效反应, 而仅使用地塞米松和昂丹司琼的病人70%有效(P<0.05)。在重度致吐性化疗试验中, 使用100mg casopitant并加用地塞米松和昂丹司琼的病人86%产生完全疗效反应, 而仅使用地塞米松和昂丹司琼的病人60%有效(P<0.05)。
皮质类固醇
作用机制：糖皮质激素具有多种生理作用。动物实验发现糖皮质激素可增强5-HT3受体阻断剂的活性, 大量的研究表明,皮质激素能增加化疗引起的恶心呕吐的预防有效率,其可能通过抗炎及抗毒素的作用,减轻外周神经的损害,保持正常的胃肠动力,从而使迟缓呕吐减轻；也有研究者认为地塞米松通过外周和中枢两种途径抑制5-HT产生和释放；也可能是地塞米松改善血脑屏障对血清蛋白的通透性, 降低血液中5-HT 作用于延脑极后区化学感受器触发区的浓度, 减轻脑组织水肿。
地塞米松：地塞米松常常作为治疗恶心呕吐的首选药物。研究表明，地塞米松与格拉司琼联用能明显增强抗呕吐作用, 不良反应少。
本品体内分布广泛，血清蛋白结合率约为65%。其代谢途径主要通过N去烷基化及芳香环氧化后再被共轭化。主要通过尿液及粪便排泄。
人体研究显示，本品具有良好的耐受性。与其他同类药物一样，常见的不良反应仅为头痛和便秘，但多数为轻至中度。偶有过敏反应，个别较重(如过敏性休克)。其他过敏反应还包括出现轻微皮疹。临床试验中还发现肝转氨酶一过性升高，但仍在正常范围。
1.对本品过敏者。
2.胃肠道梗阻患者。
1.本品注射制剂可用生理盐水、5%葡萄糖注射液稀释，宜现配现用，稀释后的注射液在避光和室温条件下贮存不得超过24小时。
2.本品注射液不宜与其他药物混合后给药。
3.高血压未控制者使用本品的一日剂量不宜超过10mg，以免引起血压进一步升高。
有关格拉司琼的理化性质、药代动力学、不良反应等是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2016-01-13）
1.地塞米松可增强本品的药效。
2.体外研究表明，酮康唑可能通过作用于CYP 3A同工酶系而抑制本品的代谢，但其临床意义尚不清楚。
生产方法
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰氯和3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬烷反，即得格拉司琼。用氯化氢-乙醇酸化，得到盐酸格拉司琼。
格拉司琼
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