头孢丙烯性质、用途与生产工艺
头孢菌素类抗生素(Cephalosporins)是一类广谱半合成抗生素，其母核为由头孢菌素C裂解而获得的含有7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的母核，在3位及7位碳原子上加入不同的基团，形成具有不同抗菌活性和药动学特性的各种头孢菌素。该类药物具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。头孢菌素的作用机制与青霉素相同，主要通过干扰细菌细胞壁主要成分-肽聚糖的合成发挥抗菌作用。根据其抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相仿或略差，但对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形菌等革兰阴性杆菌作用增强，对产β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟球菌亦具活性。对革兰阴性杆菌所产β-内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强;有轻度肾毒性或无肾毒性;常用品种有头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯和头孢替安。
头孢丙烯又称头孢罗齐、头孢普罗、凯可之、银力舒、头孢齐尔、施复捷，是第二代口服头孢菌素类抗生素，对革兰阳性球菌如葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌有较好抗菌活性，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌有高度抗菌作用;对耐甲氧西林葡萄球菌和粪肠球菌无效，对其他革兰阴性杆菌抗菌活性差;对厌氧菌中的大多数细菌有一定抑制作用，对多数脆弱杆菌无抗菌作用。对质粒介导的β-内酰胺酶稳定。
抗菌活性方面头孢丙烯略高于头孢氨苄、头孢拉定，与头孢克洛、头孢呋辛相近。对肠球菌属的作用优于其他头孢菌素类，略逊于阿莫西林;对革兰阳性球菌和流感杆菌的作用与头孢克洛及头孢呋辛相近; 对肠杆菌科细菌作用优于头孢氨苄，与头孢克洛、头孢呋辛相近。本品对质粒介导的β内酰胺酶稳定。适用于治疗敏感菌所致的轻中度上呼吸道感染(中耳炎、咽炎和扁桃体炎、鼻窦炎等)、下呼吸道感染(支气管炎和肺炎)、皮肤和软组织感染及单纯性尿路感染等。
头孢布烯是第三代口服头孢菌素，可降低细菌对宿主细胞的黏附性，对β- 内酰胺酶持久稳定。对肠杆菌科细菌和流感杆菌、克雷伯菌、卡他莫拉菌等呼吸道常见致病菌以及奈瑟菌属的抗菌活性强;对A型β溶血链球菌、幽门螺杆菌有效;对肺炎链球菌作用较差，对肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属、不动杆菌属等的作用差，对厌氧菌无效。与氨基糖苷类有协同作用。适用于治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿系和胃肠道感染。
本品为第二代头孢菌素类药物，具有广谱抗菌作用。头孢丙烯的杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成。体外试验证明，本品对革兰阳性需氧菌中的金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)，肺炎链球菌，化脓性链球菌作用明显，对坚忍肠球菌，单核细胞增多性李斯特菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，Warnei葡萄球菌，无乳链球菌，链球菌C、D、F、G组和草绿色链球菌具抑制作用。
对耐甲氧西林葡萄球菌和粪肠球菌无效，对革兰阴性需氧菌的嗜血流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)，卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)高度敏感;可抑制Diversus枸橼酸菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，淋病奈瑟菌(包括产β-内酰胺酶菌株)，奇异变形杆菌，沙门菌属，志贺菌和弧菌的繁殖，对不动杆菌属、肠杆菌属、摩氏摩根菌属、普通变形杆菌、普罗威登菌属、假单孢菌属的多数菌株无抗菌作用。头孢丙烯对厌氧菌中的黑色素类杆菌、艰难梭杆菌、产气荚膜杆菌、梭杆菌属、消化链球菌和痤疮丙酸杆菌具一定抑制作用，对多数脆弱杆菌株无抗菌作用。
国内试验已经证明空腹口服头孢丙烯片剂和混悬剂具生物等效。文献报道，受试者空腹口服，约95%给药量可被吸收。在健康者的平均血浆半衰期为1.3小时，稳态分布容积约0.23L/kg。总清除率和肾清除率分别为3mL/(min·kg)和2.3mL/(min·kg)左右。受试者空腹口服头孢丙烯250mg、500mg或1g，平均血药峰浓度分别为6.1，10.5和18.3mg/mL，服药后1.5小时内可达血药峰浓度，尿回收率约为服药量的60%。口服250mg、500mg和1g后最初4小时，尿中平均浓度分别为700mg/L、1000mg/L和2900mg/L。片剂或混悬剂与食物同服不影响核本品的吸收(AUC)和血药峰浓度，但达峰时间可延长0.25小时至0.75小时。血浆蛋白结合率约为36%，当血药浓度在2～20mg/L范围内时，血浆蛋白结合率与血药浓度变化无关。肾功能正常者口服剂量达1000mg，每8小时一次，连续10天，未见有药物血浆蓄积现象。肾功能减退病人，根据其肾功能损害程度不同，头孢丙烯血浆半衰期可延长至5.2小时;肾功能完全丧失患者，血浆半衰期可达5.9小时。血液透析时，半衰期缩短。肾功能明显不全患者的头孢丙烯排泄途径尚不明确(见注意事项与用法用量)。在肝功能损害病人的血浆半衰期可增至2小时左右，但这种改变并不意味着肝功能损伤患者需调整剂量。老年人(>65岁)平均AUC相对于年轻成人约增高35%～60%，女性AUC较男性AUC高15%～20%。但头孢丙烯药代动力学在年龄、性别间差异不足以说明有调整剂量的必要。哺乳期妇女一次口服头孢丙烯1克，可在乳汁中测得少量药物(<服入量的0.3%)。24小时平均浓度为0.25～3.3mg/L。由于尚不明确本品对婴儿的影响，故哺乳期妇女服用本品应谨慎。尚无有关头孢丙烯的脑脊液中药代动力学资料。
用于敏感菌所致的下列轻、中度感染：
1.上呼吸道感染化脓性链球菌性咽炎/扁桃体炎。注：通常治疗和预防链球菌感染(包括预防风湿热)应选择肌内注射青霉素。虽然头孢丙烯一般可有效清除鼻咽部的化脓性链球菌，但目前尚无可供借鉴的头孢丙烯预防继发性风湿热的资料。(2)肺炎链球菌、嗜血流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)性中耳炎。肺炎链球菌、嗜血流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)性急性鼻窦炎。
2.下呼吸道感染由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)引起的急性支气管炎继发细菌感染和慢性支气管炎急性发作。
3.皮肤和皮肤软组织金黄色葡萄球菌(包括产青霉素酶菌株)和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，但脓肿通常需行外科引流排脓。适当时应进行细菌培养和药敏试验以确定病原菌对头孢丙烯的敏感性。
1.用药前应询问患者是否有对本药或其它头孢菌素类药、青霉素类药的过敏史。用药中如发生过敏反应，应停止用药;对严重过敏反应，需给予肾上腺素、抗组胺药、升压药并采取吸氧、静脉输液及人工呼吸等措施。
2.因头孢丙烯口服混悬液含有苯丙氨酸，患有苯丙酮尿症的患者不宜服用本药混悬液制剂。
3.由于血液透析可清除体内部分头孢丙烯，故血透患者应在透析完毕后服用本药。
4.治疗期间如发生二重感染，应采取适当的措施。对用药后所致的轻度假膜性肠炎，仅需停用药物;而中至重度病例，应根据临床症状调节水和电解质平衡、补充蛋白，并用对耐药菌有效的抗菌药物治疗。
5.药物过量：对严重过量，尤其是肾功能不全患者，采用血液透析有助于清除本药。
1.胃肠道：较多见食欲缺乏、恶心、呕吐、嗳气、腹痛、腹泻等胃肠道症状;偶见假膜性肠炎。
2.过敏反应：表现为皮疹、荨麻疹、药物热等，多在开始治疗后几日内出现，停药后几日内可自行消失。儿童发生率比成人高。
3.血清病样反应：典型症状包括皮肤反应和关节痛。
4.中枢神经系统：少见头痛、眩晕、活动增多、精神紧张、失眠;偶见神志混乱和嗜睡。
5.肾脏：少见血尿素氮和肌酸酐升高，也有出现蛋白尿、管型尿的报道。
6.肝脏：少见丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高;偶见碱性磷酸酶和胆红素升高;罕见胆汁淤积性黄疸。
7.血液：少见嗜酸粒细胞增多、白细胞减少及血红蛋白降低等。
8.其它：少见尿布疹、二重感染、生殖器瘙痒和阴道炎。
对本品及其他头孢菌素类过敏者禁用。
本品与青霉素类或头霉素(cephamycin)有交叉过敏反应，因此对青霉素类、青霉素衍生物、青霉胺及头霉素过敏者慎用。
肾功能减退及肝功能损害者慎用，确诊或疑有肾功能减退的患者在应用本品时，应严密观察临床症状并进行适当的实验室检查。
有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者慎用。
长期服用头孢丙烯可致菌群失调，引发继发性感染，如发生轻度假膜性肠炎，停药即可，但对于中、重度假膜性肠炎患者，须对症处理并给予对耐药菌有效的抗菌药物。
对实验室检查指标的干扰：抗球蛋白 (Coombs)试验可出现阳性;尿糖还原试验[Benedict或Feling试剂或硫酸铜片状试剂(Clinitest片)]可呈假阳性，但尿糖酶学试验(如Tes，Tape尿糖试纸)不产生假阳性;高铁氰化物血糖试验可呈假阴性，但葡萄糖酶试验法和抗坏血酸氧化酶试验法不受影响; SGOT、SGPT、BUN及Cr可升高;本品不干扰用碱性苦味酸盐法对血或尿中肌酐量的测定。
孕妇慎用。哺乳期妇女po，1 g，可在乳汁中测得少量(少于服用量的 0.3%)药物，24小时平均浓度为0.25 ～3.3 mg/L。由于尚不明确本品对婴儿的影响，故哺乳期妇女应慎用。老年人(≥65岁)服用本品的平均药一时曲线下面积(AUC)相对于年轻成人增高35%～60%。老年患者宜在医师指导下根据肾功能调整用药剂量或用药间隔。
呋塞米、依他尼酸、布美他尼等强利尿药，卡氮芥、链佐星等抗肿瘤药及氨基糖苷类抗生素等肾毒性药物与头孢丙烯合用有增加肾毒性的可能。克拉维酸可增强本品对因产生β-内酰胺酶而对本品耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性。与丙磺舒合用可使本品的AUC 值增加一倍。严重过量应用时，尤其是肾功能损伤患者，血液透析有助于清除本品。
化学性质
Z-构型：[121412-77-9]。从丙酮结晶，为半水合物，熔点218～220℃(分解)。UV最大吸收(Ph=7磷酸缓冲液)：228，279nm(ε12300，9800)。
E-构型：[92676-86-3]。从甲醇得无色棱状结晶，熔点23013(分解)。UV最大吸收(Ph=7磷酸缓冲液)：228，292nm(ε13000，16900)。
用途
对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。用于敏感菌所引起的轻度到中度皮肤感染和呼吸道感染。
用途
第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用
生产方法
7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)(107.8g，0.26mo1)(其制备参见YamanakaH，et a1．Jantibiotics，1985，38：1738--1751)和D-α-(N-叔丁氧羰基氨基)-α-(4-羟基苯基)乙酸(83.3g，0.312mo1)溶于1200ml干燥四氢呋喃，在5～10℃的搅拌下，加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)(56g，0.273m01)。在室温下搅拌1.5h后，浓缩至300ml。浓缩液用1L乙酸乙酯稀释后，过滤除去形成的二环己基脲沉淀。滤液依次用碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。浓缩至干得泡沫状固体的化合物(Ⅱ)。无需提纯，直接用于下步反应。该化合物(Ⅱ)溶于1L丙酮，加入碘化钠(195g，1.3mo1)，在室温下搅拌30min后，浓缩至干。剩余物溶于2L乙酸乙酯，依次用硫代硫酸钠水溶液、水和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。浓缩至1L后，冷至513，在搅拌下加入三苯基膦(88.6g，0.338mo1)，再在室温下搅拌16h。过滤收集析出的沉淀，用冷乙酸乙酯和乙醚洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得232g化合物(Ⅲ)，收率88%，熔点170～180℃(分解)。
化合物(Ⅲ)(101．7g，0.1mo1)溶于2L氯仿，加入1L水和110ml(0.11rno1)1mol/L氢氧化钠的溶液，摇晃5min。分出有机层，用水和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至500ml。冷却，在搅拌下加入200ml 90%乙醛。加毕，在室温下搅拌30min后，用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液用硅胶(Wako-gel C-200，1kg柱层析，氯仿和氯仿-甲醇(99：1)洗脱。收集含产物的组分，浓缩至干。由于剩余物中仍有小量的三苯膦氧化物，因而再次用硅胶(硅胶60，300g)柱层析，甲苯-乙酸乙酯(4：1)洗脱。流出液用TIC (硅胶，50%甲苯-乙酸乙酯)检测。收集含产物的流出液，合并后浓缩至干。油状剩余物用乙醚-异丙醚-正己烷浸渍，得20.5g化合物(Ⅳ)，收率31%，熔点120～130℃(分解)。
化合物(Ⅳ)(20g，0.03mo1)和60ml三氟乙酸在室温下搅拌30min后，用500ml乙醚和500ml异丙醚稀释。过滤收集沉淀，用乙醚洗后，溶于50m1甲醇。加入90ml lmol/L 2-乙基己酸钠(SHE)的乙酸乙酯溶液，形成沉淀。过滤收集该沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得11.9g粗品头孢罗齐，其中含有部分E异构体。将该粗品溶于50ml 0.01mol/L磷酸缓冲液(Ph=7.2)-甲醇(85：15)溶液中，用6mol/L盐酸调至Ph=6。用制备}/PIC(prepPAK-500/C18，System 500，水)层析，用含有15%甲醇的0.01mol/L磷酸缓冲液(Ph=7.2)洗脱。收集含头孢罗齐的流出液4L，浓缩至2L。用稀盐酸讽至Ph=3，用装有Ll Diaion HP-20的柱子层析，先用6L水洗至流出液的Ph值为7，再用4L 30%甲醇水溶液洗脱。收集含产物的流出液(约2.5L)，在40℃以下，减压浓缩至50ml，此过程伴随着结晶性沉淀的析出。浓缩液在0℃放置2h后，过滤收集沉淀的结晶，用80%丙酮水溶液洗，再用丙酮洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得4.09g头孢罗齐，熔点218～220℃(分解)。母液浓缩至10rnl，加入20ml丙酮，冰箱中放置过夜。过滤收集析出的结晶性沉淀，在五氧化二磷存在下真空干燥。得670mg第二份棱状结晶的头孢丙烯。总计4.76g，收率40%。
头孢丙烯
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