背景及概述[1]
氟比洛芬（flurbiprofen）化学名为（±）-2-（2-氟-4-联苯基）-丙酸，白色或类白 色结晶性粉末。氟比洛芬为丙酸非甾体抗炎药，具有止痛、抗炎及解热作用。其消炎作用为 阿司匹林250倍，镇痛作用是阿司匹林50倍。氟比洛芬毒性低，有较好耐受性。临床上主要适 用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等，也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻 中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。
制备[1-2]
报道一、
1）将安装有冷凝器（带氯化钙干燥管）、恒压滴液漏斗和温度计的500mL三颈烧瓶放于 在磁力搅拌器上，加入镁屑1.9g (80.0mmol)、四氢呋喃（THF）100mL、碘2粒，通氮气；
2）移至油浴锅，加热至70℃（内温62-68℃）时，即THF微沸状态下滴加4-溴-2-氟联苯 （20.0g, 80.0mmol）的THF(100mL)溶液3.0-5.0mL，约35min，反应碘的颜色逐渐消失；
3）降至62℃，滴加4-溴-2-氟联苯溶液，约2h滴加完，再升温至72℃搅拌反应至镁消失， 镁屑基本反应完全；
4）冷却至室温25℃，冰水浴下，加入2-溴丙酸乙酯11.0mL(84.0mmol)溶于50mL THF的 溶液（加四氯化钛2ml），72℃回流4小时；
5）冷却至室温，减压浓缩，回收THF，收率90%，剩余物加氯化铵水溶液100mL，搅拌 20min，用100mL乙酸乙酯萃取三次，100mL水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压 浓缩，回收乙酸乙酯，剩余物为黄棕色油状物直接用于下步水解反应。
6）将得到的黄棕色油状物加入120mL乙醇搅拌溶解，加入质量份数为5%的氢氧化 钠溶液100mL，回流6-7小时。
7）反应结束后，减压浓缩，回收乙醇，收率95%以上，用100mL乙酸乙酯洗两次，将水 层用盐酸调至pH<3，用100mL乙酸乙酯萃取两次，100mL水洗两次，无水硫酸钠干燥。
8) 过滤后，将滤液减压浓缩，剩余物加入石油醚50mL，加热全溶，加活性炭1.0g， 回流20min，趁热过滤，滤液冷却后析出白色固体，干燥，得白色固体，收率90%，纯度99.5%。
报道二、
2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯（FBS-1）的制备
取80ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到250ml三口瓶中，加入2.77g氢氧化钠，搅拌不溶，加入11.39g的甲基丙二酸二乙酯搅拌反应，然后加入10.00g 2,4-二氟硝基苯，搅拌反应5h，将体系倒至240ml水中淬灭，加入乙酸乙酯萃取（3*100ml），有机相旋干得2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯19.69g，收率99.75%。
3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸（FBS-5）的制备
取 2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯19.69g，加入至500ml三口瓶中，加入50ml的冰乙酸搅拌溶解，加入13ml的浓硫酸，36ml的水，加热回流24h，加入二氯甲烷萃取（3*60ml）、浓缩、得到油状物3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸10.05g，收率74.83%。
4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-6）制备
取3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸油状物10.05g，加入60ml乙醇溶解，加入5%的Pd/C（0.50g），氮气气置换三次，通入氢气，在0.1MPa条件下反应6h，过滤，浓缩得到4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-6）固体8.10g，收率94.08%。
4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-7）的制备
取FBS-6固体5.00g，加入20ml氢溴酸（40%）搅拌溶解，冰水浴降温至（0±5℃），向体系中滴入亚硝酸钠水溶液(2.26g/34ml)；然后将重氮盐体系滴加到CuBr(5.88g)和HBr(10ml)溶液体系中，滴加完毕60℃反应6h，过滤得4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（FBS-7）固体6.10g,收率56.12%。
氟比洛芬的制备
向3000ml三口瓶中加入45g的 FBS-7，再加入1800ml纯化水、26.65g苯硼酸、40.54g碳酸钠，4.50g Pd/C搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至T≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调pH=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末43.50g，收率97.77%。将白色粉末加入500ml三口瓶中，加入172ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.43g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至500ml三口瓶中，想滤液中滴加172ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱T≤40℃，烘干得41.32g，收率94.98%。
参考文献
[1] [中国发明] CN201810609832.1 一种氟比洛芬的制备方法及氟比洛芬酯的制备方法
[2] [中国发明] CN201910633089.8 一种氟比洛芬的制备方法