背景及概述[1]
5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯盐酸盐是一种有机中间体，可由5-溴异吲哚-1,3-二酮还原后与(BOC)2O反应制备。
制备[1-3]
报道一、
1、中间体7的制备：
中间体7的制备：5-溴异吲哚-1,3-二酮(10g,44.2mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，冰水浴，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(132mL,132.0mmol)，升温至80℃，搅拌24h，冰水浴，依次缓慢滴加甲醇(30mL)，3N盐酸(30mL)，回流4h，浓缩，加入水(100mL)稀释，再以乙醚(50mL×2)洗涤，水相以饱和碳酸钠水液调pH＝10，并以EA(50mL×2)萃取，干燥，浓缩，得5.7g(64.1％)黄色油状物。HRMS calcd for C8H9NBr[M+H]+197.9912,found 197.9918.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.34(m,2H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.65-4.62(m,4H),1.58(s,1H).
2、中间体8的制备：
中间体8的制备：将中间体7(5.0g,25.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，依次加入DMAP(0.5g,4.0mmol)，Boc酸酐(10.0g,44.2mmol)，室温搅拌4h，浓缩后柱层析，得6.2g(82.1％)油状物即5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯盐酸盐。HRMS calcd for C13H16O2NBr[M+H]+299.0437,found 299.0441.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.36(m,2H),7.10(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.63-4.60(m,4H),1.50(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.39,130.56,124.19,121.17,120.00,80.01,28.59.
报道二、
步骤1：5-溴异吲哚啉
把4-溴邻苯二甲酰亚胺(22.6g,100mmol)加入干燥的四氢呋喃(250mL)中，滴入硼烷- 二甲硫醚络合物(51mL，500mmol)，室温下搅拌2小时，再回流过夜。冷却后小心滴入甲 醇破坏过量的硼烷。蒸发浓缩后用硅胶柱层析得5-溴异吲哚啉(10.36g)，收率：52％。MS m/z[ESI]:198.0[M+1]。
步骤2：5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯盐酸盐
将5-溴异吲哚啉(10.36g，52.3mmol)溶于80mL二氯甲烷中，冰浴冷却。滴加Boc 酸酐(22.8g，104.6mmol)，再加入碳酸钠(16.6g，156.9mmol)和水(150mL)，冰浴下 搅拌4小时。分出有机相，盐水洗。浓缩后用硅胶柱层析得到产物5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯盐酸盐(13.3g)，收率：85％。MS m/z[ESI]:298.0[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.37(2H, m)，7.11(1H,m)，4.62(4H,m)，1.51(9H,s)
报道三、
步骤1）制备5-溴异吲哚啉-1,3-二酮
将5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(6.6g,29.1mmol)和甲酰胺(10mL,252mmol)的混合 液加热至200℃，搅拌2小时后，冷却至室温，并倒入至水中。过滤，收集的固体经甲醇(10mL) 洗，真空干燥，得到标题化合物为橙色固体(5.6g,85%).
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.05[M+H]+。
步骤2）制备5-溴异吲哚啉
将5-溴异吲哚啉-1,3-二酮(2.73g,12.1mmol)悬浮在四氢呋喃(20mL)中，向其中 加入硼烷-四氢呋喃(1M,48mL)。反应液回流过夜后，冷却至0℃，依次用甲醇(30mL)、2M盐酸 (30mL)处理。混合物继续回流2小时，冷却至室温，并减压浓缩。将残留物用分散在二氯甲烷 (50mL)和水(50mL)中。分离的水相用二氯甲烷(50mL x2)洗后，用1M氢氧化钠溶液调节pH值 为11，并加入二氯甲烷(80mL x4)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 得到粗产品为深棕色油状物(1.3g,54%)，该产物不经纯化，直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:198.0[M+H]+。
步骤3）制备5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯盐酸盐
将5-溴异吲哚啉(1.3g,6.6mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，向其中加入碳酸氢钠 (1.66g,19.8mmol)和Boc酸酐(4.3g,19.8mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留 物分散在二氯甲烷(40mL)和水(40mL)中，分离的水相用二氯甲烷(60mL x2)萃取。合并的有 机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)= 5/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(1.2g,61%)。
参考文献
[1] [中国发明] CN201810234530.0 GPR40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途
[2] [中国发明] CN201510076191.4 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效DPP-IV抑制剂
[3] [中国发明,中国发明授权] CN201310597520.0 取代的环化合物及其使用方法和用途