背景[1-3]
2,5-二氯-3-噻吩甲酸是一种重要的中间体，在药物制备中广泛应用，其制备工艺较多，现介绍以2，5-二氯噻吩为原料，在三氯化铝催化厂，合成中间体2，5-二氯-3-乙酰基噻，收率为93%，用该中间体和次氯酸钠反应制得2，5-二氯-3-噻吩甲酸，收率为87%，该工艺主要特点为原料易得，操作简单，反应收率高，催化剂较多可采用磷酸，硫酸，氧化锌，氟化氢，氯化锡，三氯化铝等，副反应少。
2,5-二氯-3-噻吩甲酸
5-氯-3-噻吩甲酸的制备方法,包括如下步骤:
(1)在反应容器中加入3-噻吩甲酸和有机溶剂,温度降低到0℃～-30℃,向反应器中滴加硫酰氯,滴加完毕后,缓慢升温至0℃～20℃进行反应1～3小时；
(2)反应完毕后,将反应液倒入冰水中,反应液分层,分离出有机层,干燥有机层,过滤,浓缩得到5-氯-3-噻吩甲酸粗品；
(3)将步骤2得到的5-氯-3-噻吩甲酸粗品用甲基叔丁基醚重结晶,过滤得到晶体固体,再将晶体固体烘干得到5-氯-3-噻吩甲酸的纯品。
中间体是指半成品，是生产某些产品中间的产物，比如要生产一种产品，可以从中间体进行生产，节约成本。
中间体有由环状化合物如苯、萘、蒽等经磺化、碱熔、硝化、还原等反应而成。例如，苯经硝化成硝基苯，再经还原成苯胺，苯胺可经化学加工成染料、药物、硫化促进剂等。硝基苯和苯胺都是中间体。
也有由无环化合物如甲烷、乙炔、丙烯、丁烷、丁烯等经脱氢、聚合、卤化、水解等反应而成。例如丁烷或丁烯经脱氢成丁二烯，丁二烯可经化学加工成合成橡胶、合成纤维等。丁二烯是中间体。
最初指用煤焦油或石油产品为原料合成香料、染料、树脂、药物、增塑剂、橡胶促进剂等化工产品的过程中，生产出的中间产物。现泛指有机合成过程中得到的各种中间产物。
应用[4][5]
用于2,4-二甲基吡咯及其衍生物的合成工艺研究和应用研究
吡咯及其衍生物作为许多天然产物的关键合成砌块,有多种有效的合成方法,较为经典方法有:Knorr法、多组分法、环加成法以及过渡金属配合物催化等。在吡咯及其众多衍生物中,2,4-二甲基吡咯及其衍生物作为合成氟硼荧以及多种药物的关键中间体,其合成方法倍受关注,但是现有的制备方法仅适用于实验室小规模合成,无法进行规模化生产,所以对于工业合成的路线与条件尚需进一步探索。氟硼荧作为一类重要的荧光染料,在近二十年受到众多学者的关注。
在诸多研究领域中,氟硼荧分子均展现出优异的光物理以及化学性质,例如较窄的紫外-可见吸收光谱与荧光发射光谱,较高的摩尔吸收系数与荧光量子产率,较高的热稳定性、化学稳定性、化学结构易于修饰等。在应用研究方面,氟硼荧在化学传感、生物成像以及太阳能电池方面有着广泛的应用。而2,4-二甲基吡咯及其衍生物作为合成氟硼荧类染料的一种关键中间体,其合成方法的探究对于氟硼荧的合成有着重要的意义。
基于此,在通过对比2,4-二甲基吡咯及其衍生物的合成方法后,最终采用经典的Knorr法来合成2,4-二甲基吡咯及其衍生物,对其工艺研究进行了探索并进行了放大实验尝试;利用2,4-二甲基吡咯及其衍生物来构筑氟硼荧分子,研究其基本的光物理性质。
主要由以下两部分构成:1.选用了Knorr法构筑了三种吡咯衍生物（3,5-二甲基-2,4-二吡咯甲酸乙酯,3,5-二甲基-4-乙酰基-2-吡咯甲酸乙酯,3,5-二甲基-2-吡咯甲酸乙酯）,分别从锌粉的用量以及反应温度对构筑条件进行了探索。在小试实验的基础上,通过不断优化确立了工业化生产路线,实现了300 g规模的放大反应。其次,对合成的四种2,4-二甲基吡咯及其衍生物（2,4-二甲基-3-乙酰基吡咯,2,4-二甲基-3-乙基吡咯,2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯）的后处理方式进行了优化,使其有利于实现工业化的合成。
2.对2,4-二甲基吡咯及其衍生物的应用进行了研究。基于第二部分中合成的四种吡咯衍生物,分别与拉电子的2-吡啶甲醛以及推电子的对甲氧基苯甲醛合成了六种氟硼荧,并对其光物理性质进行了系统的研究。
参考文献
[1]Development of symmetric O-BODIPYs with different optical properties as building blocks for the synthesis of ligands for multimodal imaging[J].Christian Paul Konken,Günter Haufe,Kathrin Br?mmel,Bernhard Wünsch,Michael Sch?fers,Stefan Wagner,Verena Hugenberg.Dyes and Pigments.2018
[2]Halogenated Aza‐BODIPY for Imaging‐Guided Synergistic Photodynamic and Photothermal Tumor Therapy[J].Menglong Zhao,Yunjian Xu,Mingjuan Xie,Liang Zou,Zhaoli Wang,Shujuan Liu,Qiang Zhao.Advanced Healthcare Materials.2018(18)
[3]Modular De novo Synthesis of Unsymmetrical BODIPY Dyes Possessing Four Different Aryl Substituents[J].Natalie Netz,Carlos Díez‐Poza,Asunción Barbero,Till Opatz.European Journal of Organic Chemistry.2017(31)
[4]Synthesis and evaluation of a[18F]BODIPY-labeled caspase-inhibitor[J].Christian Paul Ortmeyer,Günter Haufe,Katrin Schwegmann,Sven Hermann,Michael Sch?fers,Frederik B?rgel,Bernhard Wünsch,Stefan Wagner,Verena Hugenberg.Bioorganic&Medicinal Chemistry.2017
[5]刘发玉.2,4-二甲基吡咯及其衍生物的合成工艺研究和应用[D].西北师范大学,2020.