背景及概述[1]
2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶是一种有机中间体，可由3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇氯代后得到。3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇可用于制备米氮平杂质K。米氮平是一种抗抑郁类精神药物，主要作用于中枢的突触前α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它通过与中枢的5-羟色胺受体(5-HT2和5-HT3)相互作用，起调节5-羟色胺的功能。该药是美国Organong公司开发的，于1994年由欧加农公司在荷兰首次上市，2001年开始进入中国市场。
制备[1]
在搅拌的同时将POCl3(410ml)缓慢加入至在4颈、3L圆底烧瓶中的3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(75.0g，0.487mol)[J.Org.Chem.14，328-32(1949)]中(温度升至30℃)并将反应混合物在85℃加热16小时。将溶液冷却并真空除去过量的POCl3。将残留物在搅拌的同时倒入在湿的冰(4L烧杯)上并经滤过收集沉淀物并空气干燥，接着在真空烘箱中干燥，得到2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(75.0g，89％的收率)，其为灰白色固体，其无需进一步纯化即可在下一步中使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，2.50(s，3H)。
应用[2]
一种制备米氮平杂质K的方法，以2-氯-3甲基-5-硝基吡啶为起始原料，与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，然后经还原反应、重氮化反应和低温还原反应，合成高纯度的米氮平杂质K；总反应流程式为：
制备米氮平杂质K的方法，具体步骤如下：
步：芳香亲核取代反应，合成化合物1，即4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪。在催化剂(催化剂为氟化钾或氟化钠等)条件下与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，反应温度为100～180℃(优选温度为130～150℃)，合成化合物1即4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪。
步骤为：100mL单口瓶中加入1.72g的2-氯-3甲基-5-硝基吡啶、1.76g的1-甲基-3-苯基哌嗪和1.74g的氟化钾(可替换为氟化钠等)，采用氩气保护，加入20ml的二甲基亚砜(溶剂还可替换为乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等)搅拌溶解，升温至140℃反应12h。反应完后调PH至碱性，乙酸乙酯萃取，过柱得2.9g的暗黑色晶体化合物1，收率93％。
第二步：还原反应，合成化合物2，即5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基。化合物2是由化合物1在还原剂条件下还原得到的。
步骤为：50ml两口瓶中加入1.5g的4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪，30ml异丙醇(溶剂还可替换为甲醇、乙醇或正丁醇等)，0.2g钯碳(还原剂还可替换为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠或水合肼等)放置于氢化反应釜中，氢气置换3-5次，0.5Mpa大气压下60℃反应8h，反应完硅藻土过滤除去Pd-C，得到金黄色液体，过柱得1.2g金黄色晶体化合物2，产率88.5％。
第三步：重氮化反应以及低温还原反应，合成米氮平杂质K。化合物2在盐酸溶液中与亚硝酸钠水溶液发生重氮化反应，再用次磷酸水溶液低温还原，低温还原条件为0～-30℃(优选0～-10℃)，即合成高纯度的米氮平杂质K。
具体步骤为：在50ml单口瓶中加入1.1g的4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪，盐酸溶液溶解，0℃滴入亚硝酸钠水溶液(0.42g/10ml)，反应液由金黄色变为暗黑色，0℃下搅拌15min。然后滴加4ml次磷酸水溶液，滴完后在0℃下搅拌30min，反应液由暗黑色变为黄色澄清液，反应完调节溶液至碱性，二氯甲烷萃取，过柱得0.8g黄色粉末米氮平杂质K，产率74.8％,液相纯度95％。
参考文献
[1] [中国发明] CN200980129319.1 作为促肾上腺皮质激素释放因子受体活性调节剂的取代的氨基甲酸酯衍生物
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201810183292.5 一种制备米氮平杂质K的方法