曲非奈肽，英文名为Trofinetide，是一种用于治疗Rett综合征的药物分子，该物质旨在通过减轻神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。Rett综合征是一种神经系统疾病，它严重影响儿童精神运动发育。曲非奈肽对 Rett 综合征患者发挥治疗作用的机制尚不清楚，在动物试验中该药物已被证明可以增加树突的分支和突触可塑性信号。
图1 曲非奈肽的商品图
药物介绍
曲非奈肽（甘氨酰-L-2-甲基丙氨酰-L-谷氨酸）是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸（GPE，大脑中天然存在的蛋白质）的一种新型合成类似物。GPE可部分逆转Mecp2缺陷小鼠的核心症状，并改善运动和呼吸功能以及心率，增加了脑重量，延长寿命。在缺氧损伤的大鼠模型中，GPE和曲非奈肽（其清除半衰期比GPE长）都能减弱细胞凋亡并减少梗死面积，曲非奈肽表现出剂量依赖性的梗死面积减少。在中枢神经系统中，IGF-1由两种主要类型的脑细胞（神经元和胶质细胞）产生。大脑中的IGF-1对正常发育和对损伤和疾病的反应都是至关重要的。曲非奈肽在美国被授予治疗Rett综合征的快速通道和孤儿药资格认定，在欧洲被授予孤儿药资格认定。美国食品和药物管理局（FDA）已批准曲非奈肽用于治疗两岁及以上成人和儿童患者的Rett综合征。该药物分子是个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。2018年，Acadia与Neuren Pharmaceuticals签订了独家许可协议，用于在北美开发和商业化该药物以治疗Rett综合征和其他适应症。[1]
药理研究
研究显示曲非奈肽在两个主要疗效终点上即第12周与基线相比，Rett 综合症行为问卷 (RSBQ) 总分(p=0.018)和临床整体印象(CGI-I) 量表评分(p=0.003)变化，与安慰剂相比均显示出具有统计学意义的显着改善。在对患有RTT女童和年轻女性进行的2期曲非奈肽研究中，疗效评估得到改善。曲非奈肽（200 mg/kg BID）显著改善受试者刻板运动、情绪功能障碍/破坏性行为和行走等核心症状。特别注意：2期曲非奈肽临床试验是依据三个重要研究量表来分析RTT患者的行为等改善情况。即Rett综合征行为问卷（RSBQ），临床总体印象改善量表（CGI-I）和RTT临床医生特异性关注视觉模拟量表（RTT-DSC-VAS），总体而言实验结果证明该药物是安全与可耐受的。
治疗Rett综合征
Rett综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，是由位于X染色体上的甲基化结合蛋白2（MECP2）基因突变造成的。MECP2具有在转录水平发挥调控基因表达的作用，当MECP2基因发生突变，丧失了调节其它基因表达的功能，这样本该被MECP2抑制的基因在错误的时间与部位表达，造成了神经功能的异常。据估计，在全世界所有种族群体中，Rett综合征的发病率1/10000-1/15000，其中在美国约影响6，000至9，000名患者，被诊断出的人群约为4，500名。其中，女孩Rett综合征的严重程度部分取决于表达正常MECP2基因拷贝的细胞百分比；对于有MECP2突变的男孩来说，通常会在出生后不久死亡。作为一种遗传疾病，Rett综合征一直没有有效的治疗药物。Acadia 公司开发了一款名为曲非奈肽（trofinetide）的Rett综合征治疗药物，是类胰岛素生长因子I（IGF-1）的氨基末端三肽的一种新型合成类似物，可以刺激突触成熟并且克服Rett综合征病理生理学特征的突触和神经元不成熟。其在2期临床试验中显示具有治疗潜力，可缓解Rett综合征患者的症状。据不完全统计，目前在研的针对Rett综合征开发的药物不足20种，仅曲非奈肽一种药物获批治疗Rett综合征，在研的疗法涵盖小分子、多肽、基因疗法。[1]
临床试验
2023年3月，FDA基于其3期临床试验结果，批准了曲非奈肽（trofinetide）上市，用于治疗两岁及以上的成人和儿童Rett综合征。这是全世界个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。2023年6月8日，曲非奈肽（trofinetide）治疗Rett综合征的3期临床试验结果在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表，论文题为：Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study。这项3期临床实验结果显示，Rett综合征 患者在用新药曲非奈肽（trofinetide）治疗后显示出症状的明显改善。这些基于1期试验数据的发现确立了其作为FDA批准的首个治疗Rett综合征的药物。在这项3期临床试验中，研究团队随机分配了187名Rett综合征女性患者分别接受曲非奈肽（trofinetide）或安慰剂治疗，持续12周时间。使用Rett综合征行为问卷（RSBQ）分数来确定治疗效果，该问卷是让照料者评估雷特综合征的一系列特征，包括言语能力、面部表情、眼睛注视、重复行为、呼吸、夜间行为和情绪。他们还是用全球医师评估（临床疗效总评量表，CGI-I）评估患者的情形是改善还是恶化。研究团队提到，他们的RSBQ分数和CGI-I分数上都表现出显著改善，没有报告严重的治疗相关副作用，最常见的副作用是腹泻（82%）和呕吐（29%）。研究团队表示，曲非奈肽（trofinetide）耐受相对较好，在改善Rett综合征相关关键体征和症状上展现出功效。这些结果得到了美国FDA的审核，今年3月，曲非奈肽获批成为Rett综合征的首个及唯一治疗方法。论文作者还提到，还需后续研究评估该药物的长期安全性 。[1]
参考文献
[1] Neul, J.L., et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study. Nature Medicine volume 29, pages1468–1475 (2023).