背景技术
3,3-二氟环丁基胺因其独特的生理活性而广泛存在于许多潜在药物分子的结构单元中，如用于治疗和预防肺纤维化和心肌梗塞等疾病的活性药物分子(参见专利 US2020016159A1)，葡萄糖摄取抑制剂(参见专利WO2020005935A1)，异柠檬酸脱氢酶1抑制剂(参见文献Bioorganicand MedicinalChemistry Letters,2017,27,5262)，丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)抑制剂(参见Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,1976)等，其中最著名的是2018年上市的用于特定白血病的药物ivosidenib。
目前文献报道的合成3,3-二氟环丁基胺盐酸盐的主要方法可以分为以下几类:
1、最早是Dolbier等在1987年发表的文章J.0rg.Chem.1987,52,p.1872里提出的路线，通过[2+2]环加成和水解、氢化得到3,3-二氟环丁酸，再通过Curtius重排得到产品。
2、文献J.Med.Chem.2015,58,p.2967报道以3-氧代氨基甲酸叔丁酯为原料，通过氟代以及脱保护两步得到3,3-二氟环丁基胺盐酸盐，但起始原料非常昂贵且不易获得，同时最后两步反应综合收率只有不到60%，整体成本太高。
3、专利WO2012009678报道以3-氧代环丁烷基羧酸为原料，通过叠氮化、重排、氟代以及脱保护等步骤得到3,3-二氟环丁基胺盐酸盐，这条路线存在着收率低、整体成本高以及使用爆炸性风险的叠氮化试剂等缺陷。
综上所述，以上合成3,3-二氟环丁胺盐酸盐的方法，存在着反应条件苛刻、使用危险工艺以及路线长、成本高等问题，不符合工业化大生产的要求。
合成方法
1、化合物2的制备
向2L的四口反应瓶中，在搅拌条件下依次加入3-氧代环丁烷基羧酸(150g，1.3mol)，甲醇(1.5L)和二氯亚砜(103mL，1.43mol)，升温至65℃搅拌5小时，后经冷却，减压浓缩得到淡黄色液体173g，收率85%。
2、化合物3的制备
向1L反应瓶中加入化合物2(150g，1.2mol)和二氯甲烷(690mL)，降温到0℃，滴加DAST(290g，1.8mol)，加完后升至室温反应48小时，再将反应液分批缓慢加入冰水(1.5L)中，调至pH值7左右，分出有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，浓缩得到158g油状物，收率88%。
3、化合物4的制备
向500mL反应瓶中加入化合物3(15g，0.1mol)，羟胺水溶液(7.3g，0.11mol)和甲醇(230mL)，在25℃下搅拌16小时，加入水(100mL)淬灭，后减压浓缩至100mL，再用75mL乙酸乙酯萃取两次，有机相浓缩干，经柱层析纯化得无色油状物14g，收率93%。
4、化合物5（3,3-二氟环丁基胺）的制备
向5L反应瓶中加入化合物3(150g，1mol)，羟胺水溶液(73g，1.1mol)和甲醇(2.3L)，在25℃下搅拌16小时，加入水(1L)淬灭，后在反应混合物中加入碳酸钾(330g，2.4mol)和对甲苯磺酰氯(228g，1.2mol)，在25℃下搅拌16小时，加入乙酸乙酯(4.5L)萃取3次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体3,3-二氟环丁基胺99g，收率92%。
参考文献
[1]苏利制药科技江阴有限公司. 3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法:CN202011177762.0[P]. 2021-01-29.