背景技术
降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide；CGRP)为一种最初于1982年鉴别的天然存在的含有37个氨基酸的肽。该肽广泛分布于外周神经系统(PNS)与中枢神经系统(CNS)中，主要位于感官传入及中枢神经元中，且显示许多生物作用，包括血管舒张。
假定受体水平上的CGRP抑制剂可用于已发生CGRP受体过度活化的病理生理病症。这些病症中的一些包括神经性血管舒张、神经性炎症、偏头痛、丛集性头痛及其它头痛、热损伤、循环性休克、绝经期潮红及哮喘。例如舒马普坦(sumatrintan)相关的心血管主动血管收缩倾向的偏头痛新颖治疗，CGRP拮抗剂在人类临床试验中已经显示出效力。本文将介绍一种制备新的CGRP拮抗剂化合物中一种重要的中间体3-(哌啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮盐酸的合成，未来作为主要母环在该类药物开发中具有很大的应用前景。
合成方法
1、将在矿物油中的氢化钠(60%,7.92g,198.02mmol)用己烷洗涤，接着悬浮于二甲基甲酰胺(220mL)中。冷却混合物至0℃，逐滴添加膦酰基乙酸三甲酯(29.0mL,189.82mmol)。在0℃搅拌20分钟之后，向混合物中逐滴添加N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(30.41g,152.62mmol)的二甲基甲酰胺(80mL)溶液。室温搅拌3小时后用乙醚(650mL)稀释。混合物用水洗涤1次且水层用乙醚萃取1次。合并的有机层用水洗涤4次且弃去水相。有机相用盐水洗涤且经硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干。以92%产率获得4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
2、用50%潮湿的10%钯/碳(3.3g)小心处理4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.71g,140mmol)于1:1乙酸乙酯/甲醇混合物(220mL)中的溶液。向反应容器中充入55psi的氢气且在室温在Parr装置上震荡混合物16小时。接着过滤反应混合物以移除催化剂且真空浓缩滤液。以 97%产率获得呈澄清无色油状的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
3、将N,N-二异丙胺(4.40mL,31.3mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中。冷却混合物至-78℃，逐滴添加丁基锂(2.5M,于己烷中,12.4mL,31mmol)至搅拌的溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，再逐滴添加4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.65g,25.8mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液。在-78℃继续搅拌1小时。接着向混合物中逐滴添加2-硝基苯甲醛(3.90g,25.8mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液，且接着在-78℃再继续搅拌2.5小时。反应混合物用冷氯化铵水溶液淬灭且接着用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取2次且弃去水相。物质经干燥过滤且浓缩至干燥。硅胶色谱法以94%产率得到呈浅黄色泡沫状的4-[2-羟基-1-甲氧基羰基-2-(2-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
4、在配备有氮气入口、温度计及机械搅拌器的3颈烧瓶中，将4-[2-羟基-1-甲氧基羰基-2-(2-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.93g,24.3mmol)溶解于乙酸(1.75mol,100mL)中。在搅拌下添加铁粉(8.90g,159mmol)至容器中。将搅拌的混合物缓慢加热至80℃，保持30分钟，冷却至室温。加入乙酸乙酯稀释且通过硅藻土垫过滤。依次用20%甲醇/乙酸乙酯及甲醇洗涤固体。浓缩滤液且使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层，所得水相用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层。混合物用水洗涤2次且弃去水相，物质经干燥过滤且浓缩至干燥。硅胶色谱法以77%产率得到呈浅黄色泡沫状的4-(4-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
5、用HCl/二噁烷(4N,40mmol,10mL)处理4-(4-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.60g,16.2mmol)于乙酸乙酯(70mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌混合物45分钟。接着再添加HCl/二噁烷(4N,120mmol,30mL)且在室温继续搅拌16小时。过滤收集所得固体且用乙酸乙酯洗涤。接着将其悬浮于5%水-异丙醇(100mL)中且将混合物升温至回流并搅拌20分钟。将混合物冷却至室温且在室温搅拌16小时。通过过滤收集固体，用异丙醇洗涤，且在高真空下干燥。以75%产率获得呈白色固体状的3-(哌啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮盐酸。
参考文献
[1]百时美施贵宝公司. CGRP受体拮抗剂:CN201180016888.2[P]. 2012-12-19.