4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成

2024/5/6 13:59:56 作者:谷雨
4-甲氧基-2-甲基苯乙腈是一种重要的医药中间体,其主要用于制备促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂,促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是调节所有身体的应激反应。报导于专利申请较多(EP1354884A1、WO2006/044958、CN101273043A等),将其引用作为参考。

4-甲氧基-2-甲基苯乙腈

合成方法

一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法,包括以下步骤:

第一步,以3,4-二甲基苯酚为原料在硫酸二甲酯、碱作用下生成3,4-二甲基苯甲醚;

第二步,在五水硫酸铜和过硫酸钾作用下氧化生成4-甲氧基-2甲基苯甲醛;

第三步,在氯甲醚三苯基膦盐和叔丁醇钾作用下经witting反应生成1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯;

第四步,经过在浓盐酸作用下水解生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛;

第五步,在盐酸羟胺和碱作用下生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟;

第六步,在三氯氧磷作用下得到4-甲氧基-2-甲基苯乙腈;

其中,所述第一步中所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾之一;

所述第一步反应条件是:反应温度0~50℃,反应1.5~2.5个小时;3,4-二甲基苯酚为原料同硫酸二甲酯和碱摩尔比为1:1.2~3:1.5~5;

所述在第一步后处理过程中,只需加水,石油醚提取,浓缩石油醚即可得高纯度的3,4-二甲基苯甲醚。

所述第二步中,反应温度65~95℃,反应0.5~2个小时;溶剂为乙腈和水混合溶剂,混合溶剂乙腈:水摩尔比为1~5:1~5,3,4-二甲基苯甲醚同五水硫酸铜和过硫酸钾摩尔比为1:1~3:3~5;

所述在第二步后处理过程中,只需用二氯甲烷提取,无水硫酸镁干燥,浓缩二氯甲烷即得4-甲氧基-2甲基苯甲醛。

所述第三步中,反应温度0~20℃,反应0.5~2个小时;4-甲氧基-2甲基苯甲醛同氯甲醚三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.2~3.0:1.2~3.0;

所述在第三步后处理过程中,用甲苯提取,加乙醇和水洗,无水硫酸镁干燥,浓缩即得高纯的1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯。

所述第四步中,盐酸浓度为1mol/L~12mol/L;

所述第四步中,反应温度30~50℃,反应0.5~2个个小时;1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯同盐酸的摩尔比为1:1~10;

所述在第四步后处理过程中,用二氯甲烷提取,加水水洗,浓缩得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛。

所述第五步中极性混合溶剂为水:乙腈=1~5:1~10;碱是醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺之一;

所述第五步中反应温度20~50℃,反应0.5~2个小时;溶剂为极性或极性混合溶剂,2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛同盐酸羟胺和碱的摩尔比为1:1.5~5:2~5.5;

所述在第五步后处理过程中,加水,用甲基叔丁基醚提取,加水水洗,无水硫酸镁干燥,浓缩得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟。

所述第六步中,先预先滴加N,N-二甲基苯胺117.7mL,控制温度低于50℃,加热至80~110℃,反应0.5~2个小时;2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟同三氯氧磷的摩尔比为1:2~10;

所述在第六步后处理中,加入冰水,用二氯甲烷提取,饱和碳酸钠水溶液洗,无水硫酸镁干燥,浓缩即可得高纯度的4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。

参考文献

CN103922965A

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