溴氟乙酸乙酯的应用

最近十年来，制药行业中包含氟原子的候选药物稳步增长，大约20%的市售药物和30%的农药中含有一个或多个氟原子。通过使用氟原子代替氢原子可以在改善候选药物的选择性、效能和理化性质等方面具有显著优势。目前已经证明，引入氟原子可以显著调节药物代谢途径、药代动力学及渗透性等。溴氟乙酸乙酯(EBFA)常用于氟甲基引入、金属催化偶联以及烯烃的氟烷基化等。^[1]

溴氟乙酸乙酯参与的交叉偶联

由过渡金属配合物催化的交叉偶联反应构成了多种反应，导致新的单氟烷基化反应的产生。这些单氟烷基化反应已与多种氟化偶联伙伴一起进行，包括α-氟烷基卤化物、α-氟砜和α-氟羧酸。此外，α-氟羰基化合物已被证明会直接发生α芳基化。α-氟烷基卤化物是单氟烷基反应中使用最广泛的亲电试剂，据报道，α-氟烷基卤化物与钯、镍、钴和铜络合物发生许多sp3-sp3和sp3-sp2交叉偶联。^[1]

钯催化的α氟烷基卤化物交叉偶联

α氟亲电试剂的一些最早的催化交叉偶联是用钯进行的。2010年，Qing及其同事报道了第一个钯催化的溴氟乙酸乙酯与芳基硼酸的交叉偶联，以提供α氟芳基乙酸^[1]

2017 年，Hartwig 和 Liao 报道了与芳基亲电试剂而不是芳基亲核试剂发生的偶联。在这种情况下，钯催化的芳基碘化物和溴氟乙酸乙酯的在锌存在下发生还原偶联反应。在该反应中，原位生成氟化Reformatsky试剂，该试剂与碘芳烃偶联形成α氟α-芳基乙酸酯。^[1]

镍催化α氟烷基卤化物的交叉偶联

2015年，Wang报道了镍催化的芳基硼酸与溴氟乙酸乙酯和甲基碘氟磺酰苯的交叉偶联，以提供中等至优异产率的外消旋α-氟芳基乙酸酯或α氟芳基砜。尽管Qing及其同事之前已经证明这些反应可以由钯催化，镍催化工艺通常以更高的收率进行，并且对芳基氯和芳基溴作为辅助官能团具有更大的耐受性。^[1]

炔烃中α氟烷基卤化物的加成

2016年，Song及其同事开发了铜催化的炔烃氢氟碳烷氧基化反应。芳基乙炔和溴氟乙酸乙酯在铜催化剂、乙酸钾和双（频哪醇）二硼存在下发生还原偶联，以中等产率和排他性E非对映选择性提供反式烯丙基氟化物^[1]

单氟化合物的合成

单氟甲基化菲啶衍生物的合成

Shouyun Yu报道了一种使用可见光促进异氰化联苯与溴氟乙酸乙酯（EBFA）或溴二氟乙酸乙酯（EBDFA）的烷基化和脱羧序列来制备单氟甲基化菲啶衍生物的合成策略。这些反应可以在室温下以良好到极好的化学产率进行。在自由基级联反应后，通过酯化和随后的酸介导的脱羧，将作为掩蔽质子的酯官能团去除。^[2]

单氟杂芳酯的合成

Wei Yu等建立了可见光诱导苯并呋喃和苯并噻吩与溴氟乙酸乙酯的单氟亚甲基化反应。该方法在温和反应条件下提供了一种方便的新型α-氟-α-杂芳酯。^[3]

单氟化环丙烷的合成

基于迈克尔引发环闭合(MIRC)反应的高功能化单氟化环丙烷的合成策略。在缺电子烯烃基团上加入源自溴氟乙酸乙酯的季铵盐，然后进行环化，产生了一种高效的单氟化环丙烷，效果显著且非对映选择性。^[4]

单氟化环戊[c]喹啉-4-酮衍生物的合成

Qu, Yi等报道了一种新的光诱导[2+2+1]环加成反应的策略，用于1,7-烯烃与溴氟乙酸乙酯的反应。这些反应通过氟烷基化、6-exo-dig和5-endo-trig环加成、H-转移和氧化脱氢步骤的级联进行，为合成一系列含有共价键合的单氟化环戊[c]喹啉-4-酮衍生物提供了高效且通用的方法。^[5]

单氟非功能化不饱和烯烃的制备

Zhaoming Hu等报道了一种方便的钴催化的溴氟烷基化反应，商业试剂溴氟乙酸乙酯与不饱和烯烃反应。该反应与多种底物兼容，包括室温下的末端和内部炔烃（22 个例子，产率高达 92%）。值得一提的是，该钴催化的转化提供了一种直接将单氟基团引入非功能化不饱和烯烃的高效方法。^[6]

α，α-二芳基乙酸的合成

溴氟乙酸乙酯已被开发为方便合成具有吲哚、苯胺和其他富电子芳烃的不对称α，α-二芳基乙酸酯的前体。在温和的路易斯酸催化C-N→C-C交换的协同作用下，可以在一锅法中合成芳基甘氨酸并转化为α，α-二芳基乙酸，从而实现具有广泛适用范围的净二芳基化反应。在二芳基乙酸的合成中，氟化试剂与α-硝基-α-亚硝基酰基的合成等效性得到了确立。^[7]

溴氟乙酸乙酯在锂电池中的应用

为克服锂负极充电过电位高、稳定性差的两个棘手的问题，Yuan-Jia Rong将溴氟乙酸乙酯(EBFA)作为一种创新的双功能氧化还原介质(RM)引入Li-O₂电池。在充满氩气的气氛中，通过一种特殊的电化学预处理方法，溴氟乙酸乙酯在锂负极表面发生反应，导致溴氟乙酸乙酯分子中的Br−和F−解离；生成的Br−作为RM的有效组分，大大降低了Li-O₂电池的充电过电位。同时，在锂负极表面形成了坚固的富氟化锂固体电解质界面(SEI)；所形成的SEI膜具有较高的锂离子电导率和优异的稳定性，显著地保护了锂负极不受锂枝晶生长的影响。因此，在TEGDME基非水电解质溶液中添加溴氟乙酸乙酯可以使Li-O2纽扣电池稳定运行265次。^[8]

参考文献

[1] Butcher, Trevor W., Willi M. Amberg, and John F. Hartwig. "Transition‐Metal‐Catalyzed Monofluoroalkylation: Strategies for the Synthesis of Alkyl Fluorides by C? C Bond Formation." Angewandte Chemie International Edition 61.7 (2022): e202112251.

[2] Sun, Xiaoyang, and Shouyun Yu. "Visible-light-mediated fluoroalkylation of isocyanides with ethyl bromofluoroacetates: unified synthesis of mono-and difluoromethylated phenanthridine derivatives." Organic letters 16.11 (2014): 2938-2941.

[3] Yu, Wei, Xiu-Hua Xu, and Feng-Ling Qing. "Visible light-induced monofluoromethylenation of heteroarenes with ethyl bromofluoroacetate." New Journal of Chemistry 40.8 (2016): 6564-6567.

[4] Ferrary, Thibault, et al. "A straightforward and highly diastereoselective access to functionalized monofluorinated cyclopropanes via a michael initiated ring closure reaction." Organic letters 15.21 (2013): 5598-5601.

[5] Qu, Yi, et al. "Visible-light-mediated [2+ 2+ 1] carbocyclization reactions of 1, 7-enynes with bromofluoroacetate to form fused monofluorinated cyclopenta [c] quinolin-4-ones." The Journal of Organic Chemistry 85.8 (2020): 5379-5389.

[6] Hu, Zhaoming, et al. "Cobalt‐Catalyzed Addition of Ethyl Bromofluoroacetate to Alkynes." ChemistrySelect 6.43 (2021): 12276-12279.

[7] Jadhav, Santosh D., and Anand Singh. "Synthesis of Unsymmetrical α, α-Diarylacetates." The Journal of Organic Chemistry 81.2 (2016): 522-531.

[8] Rong, Yuan-Jia, et al. "An ethyl bromofluoroacetate redox mediator enables a robust LiF-rich solid electrolyte interphase for advanced lithium–oxygen batteries." Journal of Materials Chemistry A 11.32 (2023): 17257-17262