背景技术
D-苯丙氨酸可用作生化研究，也可用作医药中间体或原料药合成那格列奈等药物，用于治疗、防止骨质疏松症、心血管、糖尿病、动脉硬化等疾病。其结构式为：
现有文献公开了一种以DL-苯丙氨酸为原料、D-酒石酸为拆分剂、水杨醛为催化剂，在丙酸溶剂中不对称转化拆分得D-苯丙氨酸【未本美，蒋立建，不对称转化拆分制备D-苯丙氨酸[J]，中国医药工业杂志，2007，38(7)：475-476】。在该方法中，DL-苯丙氨酸为拆分底物，采用的是有机酸丙酸作为溶剂，体系中酸性较强，条件不算温和，且产溶比很大，需要10倍以上的溶剂才能达到溶解底物的效果，另外拆分时间较长，需要6小时以上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种动态动力学拆分制备D-苯丙氨酸的方法，以解决现有技术的缺陷。
本发明的技术构思是这样的：
本发明以L-苯丙氨酸为原料，先与盐酸生成L-苯丙氨酸盐酸盐，然后以此为底物，用二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)作拆分剂，以醇类试剂作为溶剂，在消旋催化剂的作用下边消旋边拆分到D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐，最后经过解离得到目标产物D-苯丙氨酸。
本发明所述的动态动力学拆分制备D-苯丙氨酸的方法，具体包括如下步骤：
1)制备L-苯丙氨酸盐酸盐：
将L-苯丙氨酸，盐酸混合，室温搅拌至固体全部溶解，然后蒸干，即得到L-苯丙氨酸盐酸盐。
2)制备D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐：
将上述步骤1)得到的L-苯丙氨酸盐酸盐与溶剂、消旋催化剂在45-80℃温度下混合，0.5-2小时内滴入拆分剂L-DBTA、三乙胺和溶剂的混合液中，滴完后反应0.5-1小时，反应液经冷却，过滤，干燥，得到D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐。
3)制备D-苯丙氨酸：
将上述步骤2)得到的D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与盐酸在室温下反应10-30分钟，反应液过滤，所得滤饼为L-DBTA，滤液经氨水中和，析出固体，过滤，乙醇淋洗，所得固体即为目标产物D-苯丙氨酸。
所述L-苯丙氨酸与盐酸的摩尔比为1∶1-12。
所述溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选甲醇。
所述消旋催化剂选自：2-醛基吡啶、3-醛基吡啶、4-醛基吡啶、2-溴-4-醛基吡啶、2-溴-5-醛基吡啶中的一种，优选4-醛基吡啶。
所述L-苯丙氨酸盐酸盐与溶剂的重量体积比为1：2-4(g/ml)。
所述L-苯丙氨酸盐酸盐、三乙胺、消旋催化剂、拆分剂L-DBTA的摩尔比为1∶1∶0.01-0.1∶0.5。
所述拆分剂L-DBTA和三乙胺与溶剂的混合溶液进行滴加时，L-DBTA与溶剂按照重量体积比1∶4-5(g/ml)配制。
所述D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与乙醇的重量体积比1∶4-5(g/ml)，所述D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与三乙胺的摩尔比为1∶2-2.2。
其中，上述方法中，回收拆分剂L-DBTA的过程如下：将步骤(3)的滤液用盐酸调pH＝6，然后蒸干，加水室温搅拌，过滤出不溶物即为L-DBTA。
本发明方法的工艺路线如下：
用本发明方法得到的D-苯丙氨酸，熔点：274.5℃，比旋光度：[α]20D=+33.32°(c＝2；H2O)，与ChemicalBook提供的值熔点：273-276℃，[α]20D=+33.5°(c＝2；H2O)一致。
与现有技术相比较，本发明采用醛基吡啶类化合物作为消旋催化剂，实现了L-苯丙氨酸边消旋边拆分为D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，理论转换率接近100％；目标产物D-苯丙氨酸的光学纯度、化学纯度均达到99％以上，且提高了拆分收率，大大降低了操作成本，产品质量稳定，适于大规模工业化生产，应用前景非常广阔。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
(1)制备L-苯丙氨酸盐酸盐：
在带有搅拌反应器中分别加入99.1g(0.60mol)L-苯丙氨酸，241g10％(0.66mol)盐酸，室温搅拌至固体全溶，然后蒸干反应液，即得苯丙氨酸盐酸盐121g。
(2)制备D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐：
在带有搅拌、加热、温度计的反应器中将40.3g(0.20mol)步骤(1)得到的L-苯丙氨酸盐酸盐溶解到82ml甲醇中，加入2.5g(0.01mol)的2-醛基吡啶，搅拌加热至65℃。开始滴加由35.8g(0.10mol)L-DBTA、20.2g(0.2mol)三乙胺、72ml甲醇组成的混合溶液，随着混合液的加入，D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐也逐渐结晶出来，1.5小时后混合液加完；再反应30分钟，体系降至室温，过滤析出的固体，用甲醇淋洗后烘干得65.5g(收率：95.2％)。
(3)制备D-苯丙氨酸：
在带有搅拌的反应器中将步骤(2)得到的固体，加入2M盐酸100.0ml(0.20mol)，搅拌30分钟，L-DBTA就被盐酸置换并析出来，过滤并用水淋洗，最后烘干得33.5g，回收率为98.2％。滤液用氨水调pH＝7，D-苯丙氨酸析出，过滤，乙醇淋洗，烘干得D-苯丙氨酸白色结晶28.7g，收率87.1％；HPLC：99.48％；光学纯度：99.4％；熔点：275.6℃，比旋光度：[α]20D=+33.32°(c＝2；H2O)，与ChemicalBook提供的值熔点：273-276℃，[α]20D=+33.5°(c＝2；H2O)一致。
来源：CN102010345B