多西他赛

多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。临床研究表明，对于蒽环类耐药乳腺癌，多西他赛较紫杉醇有更高的有效率。多西他赛是目前为止蒽环类耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物；在非小细胞肺癌单药治疗和联合化疗中，多西他赛是最有效的药物之一。遗传毒性：在CHO-K1细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验中，多西他赛表现出致断裂作用，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见致突变作用。生殖毒性：在大鼠静脉注射多西他赛0.3mg/kg（按体表面积折算，约为临床推荐剂量的1/50），未见对生育力的损伤，但可引起睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬10个周期（每21天给药1次，连续6个月）的重复给药试验结果有相关性；大鼠和犬静脉注射剂量分别为5mg/kg和0.375mg/kg时（按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15），可见睾丸萎缩和变性，大鼠在低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。怀孕时使用多西他赛可导致胎儿损伤。大鼠和家兔在器官形成期分别给予多西他赛≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床日推荐剂量的1/50和1/300），可见胚胎毒性和胎仔毒性（表现为子宫内死亡、吸收胎增加、胎仔体重减轻和骨化延迟）。以上剂量亦可引起母体毒性。目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。有生育可能的妇女在使用本品治疗期间应避免怀孕。尚不清楚多西他赛是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄，且多西他赛可能引起哺乳婴儿的严重不良反应，母亲在使用本品前应停止哺乳。文献报道，对癌症病人进行了剂量为20-115mg/m2的药代动力学研究。当剂量为75-115mg/m2，静脉滴注1-2小时时，其AUC呈剂量相关性。本品的药代特点符合三室药代动力学模型，α、β、γ半衰期分别为4分钟、36分钟及11.1小时。初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室，后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1小时内静脉滴注给予多西他赛100mg/m2，平均峰浓度为3.7ug/ml，AUC为4.6ug/ml·h，总体清除率和稳态分布为21L/h/m2与113L。多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅有少部分以原型排出。体外研究表明，多西他赛的血浆蛋白结合率超过约94-97%，地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。体外研究表明，多西他赛被CYP3A4同功酶所代谢，这种代谢可以被CYP3A4抑制剂所抑制。1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗,即使以顺铂为主的化疗失败后。多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m2，静脉滴注一小时，每三周一次。根据计算病人所用药量，用注射器吸取所需剂量，稀释到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.74mg/ml。1.骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重（低于500个/mm3）。可逆转且不蓄积。据文献报道，有与中性粒细胞减少相关的发热及感染发生。贫血可见于多数病例，少数病例发生重度血小板减少。2.过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。部分病例也可发生轻度过敏反应。如脸红、伴用或不伴用骚痒的红斑、胸闷、背痛、呼吸困难、药物热或寒颤。3.皮肤反应常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部、脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注多西他赛后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。可能会发生指（趾）甲病变，以色素沉着或变淡为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。4.体液潴溜包括水肿，也有报道极少数病例发生胸腔积液、腹水、心包积液、毛细血管通透性增加以及体重增加。经过4周期治疗或累计剂量400mg/m2后，下肢发生液体潴留，并可能发展至全身水肿，同时体重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他赛治疗后，液体潴留逐渐消失。为了减少液体潴留，应给病人预防性使用皮质类固醇。5.可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。6.临床试验中曾有神经毒性的报道。7.心血管不良反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等有可能发生。8.其它不良反应包括：脱发、无力、粘膜炎、关节痛和肌肉痛、低血压和注射部位反应。9.肝功能正常者在治疗期间也有出现转氨酶升高、胆红素升高者，其与多西他赛的关系尚不明确。【禁忌】1.对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人；2.白细胞数目小于1500/mm3的病人；3.肝功能有严重损害的病人。
【孕妇及哺乳期妇女用药】目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。有生育可能的妇女在使用本品治疗期间应避免怀孕。尚不清楚多西他赛是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄，且多西他赛可能引起哺乳婴儿的严重不良反应，母亲在使用本品前应停止哺乳。
【儿童用药】多西他赛应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。
【药物相互作用】 体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。
【药物过量】 一旦发生过量，应将病人移至特殊监护病房内并严密监测重要器官功能。多西他赛过量时，尚无解毒药可用。可预料到的过量主要并发症包括中性粒细胞减少、皮肤反应和感觉异常。熔点232℃(甲醇)。[α] _D-36°(C=0.74，乙醇)。UV最大吸收：230，275，283nm(ε 14800，1730，1670)。抗癌药。用于子宫癌。多西紫杉醇可用于研究抗生素，细胞生物学，细胞信号传导，神经科学,细胞凋亡和细胞周期。多西紫杉醇也用于研究多西紫杉醇化疗引起的脱发，预防以及治疗禁忌标准化疗患者的非小细胞肺癌。多西紫杉醇也被用来研究缺氧诱导因子-1α和2α在雄激素不敏感的前列腺癌细胞的作用。一种紫杉类抗癌药物，它结合并稳定微管蛋白亚基，有丝分裂纺锤体的解聚，从而导致细胞周期阻滞和凋亡。在MCF7、A549、KB、A121、HT-29、HCT-116和OVCAR-3的IC50分别为1nM、1nM、0.1nM、1.2nM、1.2nM、1.2nM和1.2nM。Docetaxel is a semi-synthetic analog of the famous microtubule-stabilizing small molecule Taxol. These taxane compounds prevent the breakdown of microtubules necessary for mitotic progress, arresting the cell cycle at G2/M, leading to apoptosis. This cytotoxic activity has been widely exploited in suppressing oncogenic proliferation。抗肿瘤植物药，用于转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的治疗半合成以从欧洲紫杉属树木Taxus baccata L．，Taxaceae的针叶中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ为原料，10-deacetylbaccatin Ⅲ经酰化可得化合物(I)。
苯丙烯酸(330mg，2.24mmo1)、二环己基碳化二亚胺(DCC，460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg，0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmo1)，在氩气下于70℃搅拌15h。冷却，过滤，滤饼用甲苯洗。洗液和滤液合并，减压浓缩。往残液中加入二氯甲烷，用2%盐酸水溶液洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩下的1g残物用柱层析提纯，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脱，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。
N-氯-N-钠氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmo1)和硝酸银(91.4mg，0.54mmo1)或其它金属盐在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，搅拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmo1)和0.537ml四氧化锇和叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室温或4℃，避光搅拌24h。过滤，往滤液中加入0.22mmol亚硫酸氢钠(2.5%水溶液)，搅拌3h。用二氯甲烷提取反应液，提取液干燥，浓缩。用制备薄层层析来分离，以7：3的乙醚-己烷洗脱，得到化合物(Ⅲ)及其异构体，化合物(Ⅲ)的收率可达25%。以硝酸汞来代替硝酸银可提高收率。
化合物(Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg锌粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反应2h。过滤，浓缩，以乙酸乙酯提取。用层析提纯，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脱，得产物，收率90%。