(E)-3-(4-((E)-2-(2-CHLORO-4-FLUOROPHENYL)-1-(1H-INDAZOL-5-YL)BUT-1-EN-1-YL)PHENYL)ACRYLIC ACID

Brilanestrant (GDC-0810, ARN-81) 是一种有效的ER-α结合剂（ER-α, IC50 = 6.1 nM; ER-β, IC50 = 8.8 nM），是其转录拮抗剂，而非激活作用。对ER-α的降解和MCF-7细胞活性具有有效抑制作用，EC50和IC50分别为0.7 nM和2.5 nM。相对于其他核激素受体，它具有良好的选择性。

Target	Value
ERα (Cell-free)	6.1 nM
ERβ (Cell-free)	8.8 nM

在无细胞放射性配体竞争结合的实验总，GDC-0810以低纳摩尔级的亲和力与ERα和ERβ结合。GDC-0810对CYP1A2, CYP2D6或CYP3A4具有微弱的抑制作用（IC50>20 μM），对CYP2C9和CYP2C19具有适度的抑制作用，IC50分别为2.2和3.3 μM。其对CYP2C8具有有效的抑制作用，IC50小于0.1 μM。GDC-0810对其他核激素受体的微弱作用说明其选择性良好。对盐皮质激素、黄体酮-A和糖皮质激素受体的转录报告分析中，GDC-0810对它们的活性甚微，IC50大于1 μM。在结合实验中，GDC-0810对雄激素受体和糖皮质激素受体具有很少的活性，IC50分别为大于4 μM和0.99 μM。由GDC-0810介导的ERα减少（消耗）依赖于26S蛋白酶体。GDC-0810可在体内外拮抗ERα配体结合区域突变体，在无细胞E2竞争性结合的实验中检测其对ER.WT、ER.Y537S和ER.D538G配体结合域的结合发现，GDC-0810能有效地从配体结合区域置换出E2，尽管对突变体的IC50会有轻微上升(WT: 2.6 nM vs. ER.Y537S: 5.5 nM 和 ER.D538G: 5.4 nM)。GDC-0810可与PGC1α的协同激活分子竞争，使其从突变的配体结合域解离出来，说明GDC-0810能够使突变型ER发生构象变化，从‘活性’构象转变为‘非活性’构象，虽然在生化活性上相较于对野生型ER降低了5-7倍。

对GDC-0810的药代动力学研究发现，GDC-0810在各物种中属于低清除分子，生物利用度良好，为40%-60%范围间。作为亲脂性的羧酸，它能与血浆蛋白高度结合（>99.5%），具有低至中等的分布容积（Vss = 0.2−2.0 L/kg）。GDC-0810在各物种间具有良好的生物利用度，在对tamoxifen敏感和tamoxifen抗性的乳腺癌移植瘤模型中，发挥强有效的活性作用。在体内外子宫模型中，GDC-0810具有温和的雌激素活性。